核准日期:2016年12月13日
修订日期:2020年12月01日
2011年09月28日
2021年05月07日
2023年02月28日
2023年08月01日
肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞）说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞）
商品名称：武生依维乐
英文名称：Enterovirus 71 Vaccine（Vero Cell），Inactivated
汉语拼音：Changdao Bingdu71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao）
【成分和性状】
本品系用肠道病毒71型（EV71 AHFY087VP5株）接种非洲绿猴肾细胞（简称Vero细胞），经培养、收获病毒液、浓缩、纯化、灭活病毒和氢氧化铝吸附制成，为乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散。
主要成分：灭活的EV71病毒。
辅料：氢氧化铝、氯化钠、磷酸氢二钠、人血白蛋白。
本品不含抑菌剂。
【接种对象】本疫苗适用于6月龄至71月龄EV71易感者。
【作用与用途】 接种本品可刺激机体产生抗EV71的免疫力，用于预防EV71感染所致的手足口病。但本品不能预防其他肠道病毒（包括柯萨奇病毒A组16型等）感染所致的手足口病。
【规格】每瓶（支）0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含肠道病毒71型灭活疫苗中和抗体效价不低于3.0EU（EU代表中和抗体效价单位）。
【免疫程序和剂量】
用法：本疫苗推荐肌肉注射，注射前须摇匀。注射部位为婴儿的大腿前外侧或儿童的上臂三角肌。
用量：基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。每次接种剂量为0.5ml。
本品是否需要进行加强免疫暂未确定。
【不良反应】
1．本品临床试验
本品在国内进行的系列临床试验受试者总数为13502人，其中关键性注册研究的保护效力试验10245人，扩大使用人群试验1597人，接种不同剂量本品共7424人。
按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常见（≥10%)，常见(1%～10%，含1%)，偶见(0.1%～1%，含0.1%)，罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕见(＜0.01%)。
按照本品临床试验方案，对接种后0~7天内不良反应进行如下描述：
全身不良反应：
十分常见：发热
常见：腹泻、食欲下降、烦躁、恶心呕吐、疲倦乏力
偶见：咳嗽、头痛、肌痛、荨麻疹、过敏性皮炎、红斑、皮疹、瘙痒症、斑丘疹、便秘、耳肿、超敏反应
局部不良反应：
常见：硬结、红斑、疼痛、肿胀、瘙痒
国内Ⅲ期临床保护力试验在10245名6-35月龄健康儿童中按0、28天免疫程序接种两剂本品（320U）或安慰剂，安全性主动监测1年。本品和安慰剂接种后0-7天总体不良反应发生率分别为46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反应发生率分别为40.73%和39.14%，症状为发热、腹泻、食欲下降、烦躁、恶心呕吐、疲倦乏力等，以发热为主，呈一过性；征集性局部不良反应发生率分别为11.06%和10.15%，症状为接种部位硬结、红斑、触痛、肿胀、瘙痒等，以1级（轻度）为主，持续时间不超过3天，可自行缓解。本品和安慰剂组第1剂免后0-56天总体非征集性不良事件以1级为主，3级非征集性不良事件各症状发生率均低于1%；严重程度达到3级以上的所有症状均无组间差异。总体征集性不良反应/非征集性不良事件均以首剂较高，未见随接种剂次增加的趋势。
2. 同类产品境内外临床试验
除上述不良反应外，在同类产品境内外临床试验中还观察到如下不良反应：
全身不良反应：过敏性紫癜
3．本品上市后监测
本品上市后Ⅳ期临床试验及安全性监测还报告了以下不良事件，这些不良事件大多来自数量和特征难以确定的人群的自发报告，因此无法准确地估计其发生频率或判定与本品接种之间的相关性。
皮肤及皮下组织类疾病：过敏性皮炎、荨麻疹、斑丘疹、猩红热样皮疹、过敏性紫癜、血管性水肿；
血液及淋巴系统疾病：血小板减少性紫癜；
各类神经系统疾病：热性惊厥；
全身性疾病及给药部位各种反应：无菌性脓肿；
感染及侵染类疾病：脓肿。
如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。
【禁忌】
下列情况严禁使用本品：
1. 已知对本品任何一种成分过敏者。
2. 发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者。
3. 严重慢性疾病禁用。
【注意事项】
1. 本品严禁血管内注射。
2. 应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本品后应在现场观察至少30分钟。
（1）患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本品可能会引起出血。
（2）正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本品产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也应推荐接种本品。
（3）未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征等。
4. 同其他疫苗一样，接种本品的人群不一定产生100%的保护效果。
5. 本品须置于儿童不可触及处。
6. 使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗瓶内有异物者均不得使用。
8. 本品严禁冻结。开启后应立即使用。
9. 接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月以上，以免影响免疫效果。
【药物的相互作用】
1. 与其他疫苗同时接种：目前尚无充分数据评价本品与其他疫苗同时接种的影响。
2. 免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本品的免疫应答。
3. 正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相互作用，接种本品前建议咨询专业医师。
【临床试验】
本品国内Ⅲ期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究设计，评价了10245名6-35月龄健康儿童受试者基础免疫在0天和28天接种本品（320U）2剂次的保护效力、安全性和免疫原性。
（1）保护效力试验结果
本研究临床主要终点为接种本品或安慰剂的受试者在有效随访期（1年内）由EV71病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病诊断且病原学检测（以肠道病毒核酸检测为主）阳性。所有病例均经过病原学结果复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS集（10226例）全程免疫本品1年内预防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保护效力保守性估计为85.41%（95%CI：65.65%-93.81%）；PPS集（9846例）为84.26%（95%CI：62.77%-93.35%）。整体人群和各年龄段保护效力、发病密度和效果指数结果详见下表1-4所示，其中发病密度及保护率采用Poisson回归模型计算。
本研究未观察到本品对其他肠道病毒（如柯萨奇病毒A组16型）感染导致的手足口病的保护。
表1. 全程免疫后1年内对手足口病的预防保护效果 （FAS集）
|
分析项 |
本品（4954.91人年） |
安慰剂（4938.39人年） |
发病保护率% （95%CI） |
||||
|
发病数 |
发病密度（%） |
95%CI |
发病数 |
发病密度（%） |
95%CI |
||
|
EV71感染手足口病 |
6 |
0.121 |
0.044-0.264 |
41 |
0.830 |
0.596-1.126 |
85.41 （65.65-93.81 ） |
|
CA16感染手足口病 |
326 |
6.579 |
5.903-7.334 |
323 |
6.541 |
5.865-7.294 |
-0.59 （-17.33-13.75） |
|
其他肠道病毒感染手足口病 |
304 |
6.135 |
5.483-6.865 |
331 |
6.703 |
6.018-7.465 |
8.46 （-6.96-21.66） |
表2. 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的发病密度保守性估计
|
|
FAS |
PPS |
||
|
本品 |
安慰剂 |
本品 |
安慰剂 |
|
|
发病密度n（%） |
6（0.121） |
41（0.830） |
6（0.126） |
38（0.796） |
|
95%CI |
0.044-0.264 |
0.596-1.126 |
0.046-0.274 |
0.563-1.092 |
|
观察人年数 |
4954.91 |
4938.39 |
4763.24 |
4776.61 |
表3. 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的效果指数
|
变量 |
检验方法 |
FAS |
PPS |
||
|
统计量 |
P |
统计量 |
P |
||
|
效果指数 |
RR（95%CI） |
6.856（2.911-16.149） |
0.0001 |
6.316（2.670-14.940） |
0.0001 |
表4. 各年龄段全程免疫后1年内对EV71感染的手足口病的预防保护效果（FAS集）
|
年龄段 |
本品（4954.91人年） |
安慰剂（4938.39人年） |
发病保护率% （95%CI） |
||||||
|
发病数 |
人年数 |
发病密度（%） |
95%CI |
发病数 |
人年数 |
发病密度（%） |
95%CI |
||
|
6-11月龄 |
3 |
1203.84 |
0.249 |
0.080-0.773 |
8 |
1208.59 |
0.662 |
0.331-1.324 |
62.35 （-41.91, 90.01） |
|
12-23月龄 |
2 |
2292.97 |
0.087 |
0.022-0.349 |
23 |
2281.41 |
1.008 |
0.670-1.517 |
91.35 （63.30, 97.96） |
|
24-35月龄 |
1 |
1458.10 |
0.069 |
0.009-0.487 |
10 |
1448.39 |
0.690 |
0.372-1.283 |
90.07 （22.40, 98.73） |
本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察（试验组观察5051.78人年，安慰剂组观察5098.39人年），估计疫苗预防EV71感染手足口病的保护率为98.2%（95%CI: 91.9%-100.0%）。
（2）免疫原性及持久性研究结果
本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究，评价接种两剂免疫后抗EV71中和抗体阳转率（免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8，免前抗体阳性非易感者免后中和抗体4倍及以上增长）和抗体几何平均滴度值（GMT）。结果如表5所示。
表5. 免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率（PPS）*
|
|
统计项 |
免前 |
2剂免后 |
|||
|
1个月 |
7个月 |
13个月 |
25个月 |
|||
|
|
|
N=436 |
N=436 |
N=407 |
N=403 |
N=354 |
|
本品 |
GMT（95%CI） |
4.00 |
160.64 （144.24-178.91） |
94.97 （83.61-107.86） |
126.27 （112.47-141.76） |
521.20 （438.53-619.46） |
|
阳转率（%） |
0 |
94.04 （91.38-96.07） |
84.52 （81.01-88.03） |
90.32 （87.44-93.21） |
95.76 （93.11-97.61） |
|
|
|
|
N=450 |
N=450 |
N=419 |
N=412 |
N=351 |
|
安慰剂 |
GMT（95%CI） |
4.00 |
4.46 （4.20-4.74） |
6.03 （5.36-6.77） |
5.75 （5.16-6.40） |
15.87 （12.51-20.13） |
|
阳转率（%） |
0 |
2.22 （1.07-4.05） |
7.16 （4.51-10.56） |
7.28 （4.77-9.79） |
28.49 （23.82-33.52） |
|
*中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，由中国食品药品检定研究院采用RD细胞培养微量中和试验（细胞病变抑制法）于不同时间点完成检测。免疫原性和免疫持久性数据集采用免前抗EV71中和抗体阴性人群。
2. 扩大使用人群临床试验
本品国内扩大使用人群临床试验采用随机、盲法、同类疫苗对照结合桥接试验设计，评价本品在36-71月龄儿童中的免疫原性和安全性。入组36-71月龄受试者1250例，按照1:1比例随机分配接种两剂本品或同类疫苗对照，入组350名6-35月龄受试者采用开放性桥接试验设计接种两剂本品，免疫程序均为0、30天。36-71月龄儿童接种两剂本品后30天，易感人群（免前中和抗体<1:8）符合方案集（PPS）中，分别以1:8/1:16/1:32/1:64为阳性界值的抗EV71中和抗体阳转率分别为100%、99.62%、99.24%和97.92%，抗体几何平均滴度（GMT）为606.51，易感人群36-71月龄试验组阳转率和GMT均非劣效于同类疫苗36-71月龄对照组和本品6-35月龄对照组。全人群符合方案集（PPS）中，分别以1:8/1:16/1:32/1:64为阳性界值的抗EV71中和抗体阳转率分别为99.66%、99.31%、98.97%和97.77%，抗体几何平均滴度（GMT）为693.87。按1:8为抗体阳性界值的阳转率和GMT结果如表6所示。
表6全程免后30天抗体GMT和阳转率（按1:8为阳性界值）（PPS）
|
人群 |
统计项 |
36-71月龄 本品 |
36-71月龄 对照疫苗 |
6-35月龄 本品 |
率差/比值# |
率差/比值& |
|
易感人群 |
N |
528 |
529 |
318 |
|
|
|
阳转数(%) （95%CI） |
528(100%) (99.28,100) |
529(100%) (99.28,100) |
318(100%) (98.81,100) |
0 (-0.72,0.72) |
0 (-0.72,1.19) |
|
|
GMT （95%CI） |
606.51 (550.26,668.5) |
241.99 (218.9,267.51) |
642.05 (580.72,709.8) |
2.67 (2.00,3.00) |
1.00 (1.00,1.33) |
|
|
全人群 |
N |
583 |
584 |
323 |
|
|
|
阳转数(%) （95%CI） |
581(99.66%) (99.18,100) |
580(99.32%) (98.65,99.98) |
323(100%) (100,100) |
0.34 (-2.17,2.84) |
-0.34 (-2.77,2.09) |
|
|
GMT （95%CI） |
693.87 (626.14,768.90) |
289.37 (259.62,322.50) |
634.8 (574.62,701.20) |
2.67 (2.00,3.00) |
1.00 (0.75,1.00) |
注：试验组为本品36-71月龄受试者；对照组1为同类疫苗36-71月龄受试者；对照组2为本品6-35月龄受试者。#：36-71月龄本品与36-71月龄对照疫苗比较；&：36-71月龄本品与6-35月龄本品比较。
本品还采用接种人体后1个月血清样品进行了针对5个不同基因型的EV71毒株交叉中和试验，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亚型和B基因型的B4、B5亚型。结果显示，本品免疫机体诱导的抗体具有针对EV71其他基因型的交叉中和能力。
在以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。
【贮藏】于2～8℃避光保存、运输，严禁冻结。
【包装】中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用卤化丁基橡胶塞，1瓶/盒；预灌封注射器组合件（带注射器），1支/盒。
【有效期】36个月。
【执行标准】YBS00482021
【批准文号】国药准字S20160008、国药准字S20215001
【上市许可持有人】
名称：武汉生物制品研究所有限责任公司
地址：武汉市江夏区郑店黄金工业园路1号
【生产企业】
企业名称：武汉生物制品研究所有限责任公司
生产地址：武汉市江夏区郑店黄金工业园路1号
邮政编码：430207
电话号码：027-88913353
传真号码：027-88913353
网址：http：//www.wibp.com.cn
鄂公网安备 42011502000782号
